Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает - Эстейер Манель. Страница 22

Этот факт демонстрирует важность белка МеСР2 в регуляции генов и, несмотря на то что заболевание не самое распространенное, изучение синдрома Ретта помогает понять значимость метилирования ДНК в развитии нервной системы, в частности то, когда оно необходимо для становления профилей экспрессии.

На данный момент девочки, болеющие синдромом Ретта, являются предметом тщательных исследований, и можно определить, какая именно мутация произошла в их белке. В последние годы знания о молекулах и клетках этой болезни значительно расширились, поэтому мы надеемся, что усилия многочисленных исследовательских групп не пропадут даром и значительное сокращение последствий мутации белка МеСР2 станет возможным.

Другой любопытный и довольно редкий пример генетической болезни с влиянием эпигенетики — синдром иммунодефицита, центромерной нестабильности и лицевых аномалий (Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies, ICF — аббревиатура английского названия этой болезни). Этот крайне редкий синдром (всего описано полсотни случаев по всему миру) обязан своим существованием мутациям ДНК-метилтрансфе-разы DNMT3B, которая кодирует фермент таким образом, что у людей, которые подвержены этой болезни, минимальное снижение активности DNMT влечет за собой грандиозные эффекты: в первую очередь дефицит иммунитета, а также серьезные лицевые аномалии, задержку психомоторного развития и роста и различные инфекции.

Патологии, которые мы только что описали, являются примерами того, как эпигенетика и генетика действуют заодно. Как синдром ICF, так и синдром Ретта — заболевания генетические, потому что в конце концов причина их возникновения — мутация, но мы говорим об эпигенетических отклонениях, поскольку отсутствие функции мутировавших генов вызвано генетической модификацией или ее интерпретацией.

Это не единственные заболевания с подобными характеристиками. Список довольно длинный и включает в себя синдром Рубинштейна — Тейби, синдром Со-тоса, синдром Кабуки и т. д. Существует более пятисот генов, задействованных в становлении эпигенетических профилей, так что поле для исследования широчайшее, и оно заслуживает нашего полного внимания, если мы хотим помочь семьям, страдающим от этих патологий.

С другой стороны, очень важно помнить, что нет редких больных — есть редкие заболевания. И объединившись, эти больные и их семьи бросают важный вызов системе здравоохранения и обществу, так что так или иначе мы все должны им помогать.

А сейчас некоторые данные о лечении

На данный момент они еще не открыты. Последний появившийся метод лечения Альцгеймера — использование ультразвука с целью разбивать амилоидные бляшки, но это практически не связано с эпигенетикой.

А сердечно-сосудистые заболевания? Появится ли способ контролировать избыток «плохого» холестерина?

Уже сейчас используются статины с целью сократить уровень липополисахаридов низкой плотности, так называемого плохого холестерина.

Что касается эпигенетики, то доказано следующее: как модификации гистонов, так и метилирование ДНК являются важными процессами в регулирования сердечно-сосудистой функции, так что эти отклонения в эпигенетическом аппарате могут быть потенциально связаны с появлением подобных патологий. Так что можно смело рассматривать перспективу того, что в будущем мы сможем разработать лекарства, которые помогут предотвратить или вылечить подобные заболевания, которые — и мы должны об этом помнить — становятся причиной многочисленных смертей.

Как ни странно, доказано, что статины не только полезны для уменьшения уровня «плохого» холестерина, но имеют и противоопухолевое влияние при раке толстой кишки. Это влияние состоит в том, что они способствуют экспрессии одного белка, так называемого р27, который задерживает рост клеток благодаря действию статинов на компонент эпигенетического аппарата — белка EZH2.

На данный момент в исследовательских лабораториях используются специальные технологии с целью модифицировать экспрессию специализированных генов и даже исправить или «отредактировать» их последовательность. Эти технологии (они называются CRISPR) в будущем, возможно, смогут связывать эпигенетический ферменте конкретным геном, эпигенетический дефект которого мы хотели бы исправить (например, отправить фермент ЕУЕ2, который деметилирует ДНК, в промотор гена — супрессора опухолей, который был неправильно метилирован.

Существует предположение, что многие используемые медикаменты могут воздействовать на эпигенетику. Например, гидралазин, лекарство, использующееся для лечения гипертонии, способен блокировать метилирование ДНК.

Из всего вышесказанного следует, что проведение исследования побочных эпигенетических эффектов некоторых лекарств было бы своевременным.

Глава 11

Эволюционная микровселенная рака

Если и существует связь между метилированием и человеческими недугами, которая заслуживает отдельной главы в истории медицины, то это однозначно про онкологию. Дело в том, что рак также может считаться эпигенетической болезнью.

Под этим общим названием — онкозаболевания (вторая по частоте причина смерти после сердечно-сосудистых заболеваний) — объединены разнородные группы болезней, которые представляют собой проявление генетических и эпигенетических изменений, накопленных в клетках организма. Эти отклонения влекут за собой потерю механизмов контроля клеточного роста, что способствует неуправляемой пролиферации раковых клеток, их распространению в организме и проникновению в ткани.

Чтобы осознать тот беспорядок, к которому приводит неконтролируемое метилирование при раке, на короткое время мы воспользуемся метафорой, представленной более детально в первом разделе «Базового пособия» [1] (куда вы можете заглянуть в любой момент, если захотите углубиться в какой-нибудь из научных аспектов). Эта метафора представляет собой доступный д ля понимания пример: если наша последовательность ДНК была бы написанным текстом, стихотворением, песней, статьей или романом, эпигенетические модификации были бы знаками препинания и оформлением текста, например, шрифтом, строчными или прописными буквами и т. д. (параметрами, содержащими текстовую информацию, которая не передается исключительно буквами), в то время как генетика была бы этим самым алфавитом, буквами которого «записана» наша ДНК.

Хотя вся эта эпигенетическая информация и не кажется такой важной, как генетическая, поскольку все убеждены, что в книге главное — буквы, на самом деле, чтобы полностью понять смысл, одних лишь букв недостаточно: нужны знаки препинания — чтобы отметить ритм стихотворения, полужирный шрифт — чтобы отметить важное содержание, прописные буквы и отступы — чтобы подчеркнуть, что перед нами название, и отделить его от остального текста.

Разворачивая метафору: если мы представим ДНК как текст или книгу с инструкциями, а эпигенетику как знаки препинания, оформление, рамки, большие буквы, разные цвета, то можем также представить, что два аппарата, которые напечатали эту книгу, — это две группы меток (текст и другие знаки) и что действуют они независимо друг от друга. Сейчас представим на секунду, что 1 См. раздел «Что такое эпигенетика» в «Базовом пособии». печатная машинка, набирающая текст (то есть генетика), работает хорошо, а печатная машинка, ответственная за цвета, точки, отступы и рамки, наоборот, сошла с ума. Тогда произойдет неминуемое: несмотря на то что текст остался нетронутым (то есть буквы, из которых формируются слова), читать книгу будет очень сложно; даже если мы вообще найдем кого-нибудь, кто захочет попытаться, ему будет практически ничего не понятно.