Жизнь без старости - Скулачев Максим В.. Страница 34

пчел, то у них вероятность смерти экспоненциально растет с возрастом, у так же, как у всех стареющих существ.

И тем не менее в последнее время участились нападки на гипотезу Хармэна ввиду явных нестыковок, накапливающихся наблюдений и предсказаний ее простейшего варианта в духе «пессимистов», полагающих, что АФК случайно вызывают повреждение ДНК и белков, в чем собственно и состоит старение организма. Например, голый землекоп образует АФК быстрее мыши, а его антиоксидантная защита слабее мышиной и потому уровень окисления ДНК и белков оказывается явно выше, чем у мыши. Казалось бы, и жить землекоп должен меньше мыши. На самом деле, однако, он живет в лаборатории более чем в 10 раз дольше, чем мышь. Ключом к пониманию загадки голого землекопа может быть факт, установленный в лаборатории Р. Баффенстайн (именно ей мы обязаны важнейшим наблюдением о независимости смертности этого животного от его возраста). Оказалось, что добавление АФК к культуре клеток землекопа не вызывает их ухода в апоптоз. Если принять, что старение есть программа реализации смертоносного сигнала, носителем которого служит АФК, то у нестареющего голого землекопа, не испытывающего давления естественного отбора, она за ненадобностью отключена, поскольку уже не может способствовать эволюции. По-видимому, это отключение произошло где-то после АФК (например, на уровне открытия посредством АФК пор в митохондриальной мембране). Т.е. АФК образуются, но включить апоптоз и некроз они уже не могут, так что уменьшения «кле-точности» тканей не происходит. Вот почему, как мы думаем, наблюдается парадоксальная ситуация, когда животное не стареет, несмотря на то что образует значительные количества АФК.

Возникает вопрос: почему в эволюции именно АФК были выбраны в качестве инструмента старения? Нет сомнений, что АФК, возникшие из-за резкого повышения 0₂ в атмосфере где-то около 2,5 миллиарда лет тому назад, все еще представляют собой проблему для современных аэробных форм жизни. Быть может, именно поэтому старение как специализированный механизм эволюции устроено таким образом, чтобы способствовать усовершенствованию антиоксидантной системы организма. В известном смысле АФК действуют наподобие лисы в приведенном выше примере улучшения заячьей породы (часть I, раздел 11.5.2), но отбор идет не на лучший интеллект, а на лучшую систему защиты от кислорода. Это обстоятельство — прямое следствие участия АФК в осуществлении программ самоликвидации митохондрий, клеток, органов и организмов.

Здесь уместно вспомнить также и о других, важных для жизнедеятельности функциях АФК, без которых жизнь современных организмов уже невозможна (см. часть I, раздел 1.6.1). Демонстративен пример с головастиками. Как отмечалось выше, их превращение в лягушек сопровождается массовым образованием АФК, вызывающих апоптоз клеток хвоста, что ведет к его исчезновению. В то же время если оторвать кусочек хвоста у молодого головастика, то для его регенерации требуется пролиферация клеток оставшейся части, причем это явление активируется посредством АФК. Таким образом, наряду с мрачной функцией АФК как участников самоубийства отдельной клетки или даже индивида эти же самые вещества оказываются жизненно необходимы для организма.

II.6.5. Откуда берутся активные формы 0₂

Вопрос о том, почему одни животные живут долго, а другие быстро умирают, т.е. о причинах длительности и краткости жизни, требует исследования.

Аристотель

«Длительность и краткость жизни» (350 г. до нашей эры)

Митохондрии суть главный объект вмешательств, которые призваны увеличить продолжительность жизни.

Дж. Леманн и соавторы

В клетке есть несколько мест, где образуется АФК. Это прежде всего митохондрии — органеллы, ответственные за поглощение почти всего кислорода, поступающего в организм через легкие. Митохондрии состоят из двух мембран (внешней и внутренней), межмембранного пространства и матрикса, отделенного внутренней мембраной от межмембранного. В каждой клетке очень много отдельных митохондрий. Из-за складчатости внутренней митохондриальной мембраны ее общая площадь у взрослого человека измеряется тысячами квадратных метров. И эта мембрана более чем наполовину состоит из белков-ферментов, катализирующих дыхание клетки и сопряженный с ним синтез АТФ — энергетической валюты живых существ. Именно ферменты дыхания служат одним из главных катализаторов превращения 0₂ в анион-радикал супероксид, из которого получаются другие АФК. В принципе, главная функция дыхательных ферментов митохондрий — это превратить 0₂ в безобидную воду. Но даже если небольшая часть поглощаемого митохондриями кислорода будет преобразована в супероксид, количество этого потенциально ядовитого вещества будет достаточно, чтобы натворить бед в нашем организме.

Митохондрии — потенциально главный (или один из главных) генератор АФК в клетках млекопитающих. Выполнение этого условия необходимо, но еще недостаточно для заключения, что именно митохондриальные АФК обусловливают медленное, нарастающее с годами отравление организма, которое мы называем старением. В пользу такой возможности говорят следующие факты.

1) Продолжительность жизни различных видов обратно пропорциональна продукции АФК в митохондриях. Митохондрии птиц образуют АФК медленней, чем митохондрии млекопитающих того же размера, имеющих гораздо меньшую продолжительность жизни. Подобные соотношения наблюдаются также между летучей мышью (вес 8 г, живет до 34 лет) и землеройкой (вес 25 г, живет 1-2 года). В лабораториях Р.С. Сохала, Г. Бархи и М. Бранда было независимо показано, что продолжительность жизни теплокровных тем короче, чем выше скорость генерации АФК при обратном переносе электронов через комплекс I дыхательной цепи сердечных митохондрий. Такой корреляции не наблюдалось, если измеряли генерацию АФК при прямом переносе электронов через тот же участок цепи. Особенно обстоятельной оказалась работа группы из Кембриджа (Англия), где исследовали 12 видов различных млекопитающих (от мыши до бабуина и коровы) и птиц (от перепелки до голубя) (Рис. II.6.4). 11 видов отлично легли на прямую, описывающую продолжительность жизни как обратную функцию от скорости генерации митохондриальных АФК. И только один вид оказался явным исключением из правила.

Это был голый землекоп, живущий по крайней мере в 10 раз дольше мыши, но образовывавший АФК быстрее, чем мышь. Однако это тот случай, когда исключение лишь подтверждает правило. Дело в том, что голый землекоп был единственным нестареющим существом в исследованной выборке видов.

Как уже отмечалось выше, у этого животного программа старения, по-видимому, блокирована где-то после АФК, что и объясняет его выпадение из описанной корреляции: АФК образуются, но уже не в состояний передать смертоносный сигнал дальше по цепочке событий, совокупность которых приводит к старению. Интересно сопоставление с этой точки зрения голого землекопа и летучей мыши. Оба имеют рекордную продолжительность жизни для столь мелких млекопитающих (более 30 лет), но у летучей мыши АФК образуются в митохондриях медленней, чем у короткоживущей мыши или землеройки, а у голого землекопа — быстрее. Создается впечатление, что программа старения у летучих мышей прервана до АФК, а у голого землекопа — после АФК. ^ В данном отношении летучая мышь напоминает североамериканскую белоногую мышь Peromuscus leucopus. Этот родственник лаборатор- ^ ной белой мыши (они обе относятся к надсемейству Muridae), близкий к ней по размерам и физическому сложению, имеет сниженную н скорость образования АФК в митохондриях, повышенные активности т антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, катал азы и су- о пероксиддисмутазы) и меньший уровень окисленности липидов. Мак- о симальная продолжительность жизни белоногой мыши — более 8 лет > против 3,5 года лабораторной мыши . Соотношение генерации АФК ^ митохондриями и продолжительности жизни для белоногой мыши, ^ как и для лабораторной, отлично ложится на прямую, коррелирующую ° эти параметры для других животных. с