Биологические основы старения и долголетия - Виленчик Михаил Маркович. Страница 16
Наряду с этим при старении снижается и эффективность кровоснабжения органов. Это связано с изменением самих кровеносных сосудов: уменьшается их эластичность (способность изменять свой диаметр в результате изменения тока крови), а на внутренней поверхности сосудистой стенки образуются атеросклеротические бляшки.
В частности, поэтому снижается "запас прочности" сердечно-сосудистой системы, ее способность приспосабливаться к физическим нагрузкам, снабжать работающие мышцы содержащимися в крови питательными веществами и осуществлять отток из тканей определенных метаболитов.
Физиологи уже давно пришли к заключению, что в преклонном возрасте, так же как и в детском, регуляторные гомеостатические механизмы менее совершенны, чем у молодых взрослых людей. Если способность механизмов регуляции снизится значительно, взаимодействие функций и физиологических процессов расстроится, станет некоррелируемым и некоординируемым, реакции организма на внешние воздействия станут неадекватными. В этом случае может развиться "болезнь гомеостаза".
Скрупулезное исследование молекулярных и физиологических изменений, наблюдаемых при старении, позволяет попытаться определить их последовательность. Изменение функций различных органов можно связать с ослаблением нервного контроля этих функций. А такое ослабление, в свою очередь, логично объяснить гибелью нервных клеток и нервных волокон и в связи с этим — снижением уровня и скорости синтеза веществ, участвующих в передаче нервных импульсов (нейромедиаторов), а также уменьшением способности регулируемых клеток воспринимать эти импульсы — регулирующие сигналы. Такое восприятие осуществляется с помощью специальных белков-рецепторов нейромедиаторов. Причем эти белки встроены в мембраны чувствительных клеток. При старении по крайней мере в некоторых участках тела уменьшается и выработка нейромедиаторов, и содержание белков-рецепторов, их воспринимающих (см. главу III).
Для осуществления организмом различных функций исключительно большое значение имеют гормон-рецепторные взаимодействия. Нарушение таких взаимодействий может быть как биологической основой старения, так и молекулярным механизмом возникновения различных болезней, поражающих преимущественно пожилых людей. В последние годы изменение рецепции ("восприятия") стероидных гормонов при старении стало одной из основных тем исследований сектора геронтологии АН БССР. Руководитель этого сектора Е. Ф. Конопля с сотрудниками (А. Д. Наумов, М. М. Орлов и другие) уже изучили возрастную динамику содержания рецепторов глюкокортикоидов и половых гормонов в органах крыс с различной степенью гормональной зависимости (матка, простата, печень). Установлено: с возрастом в ядре и в цитозоле матки уменьшается содержание рецепторов, связывающих эстрадиол.
Центральным звеном во всей регуляции метаболизма в целостном организме является активация аденилатциклазы, индуцируемая связыванием мембранных рецепторов "со своими" сигнальными субстратами (лигандами).
В результате связывания нейромедиатора — катехоламина "со своим" β-адренорецептором также происходит активация аденилатциклазы и, следовательно, также возрастает содержание цАМФ в клетке. Это, в свою очередь, активирует процесс цАМФ-зависимого фосфорилирования ферментов и структурных белков. Но как будет показано в главе III, содержание β-адренорецепторов в различных клетках стареющего организма, как правило, уменьшается.
Приведенные примеры ясно свидетельствуют о том, что "потенциал", "запас прочности" функций различных органов старого организма и в связи с этим его способность адаптироваться к изменению внешних условий, устойчивость к таким изменениям резко снижены. Теперь становится очевидным, сколь важно для понимания механизмов старения получить ответ на вопрос: от чего зависит, чем определяется "запас прочности" той или иной функции организма? Ведь от ответа на него будут зависеть и наши представления об основных путях борьбы с преждевременным старением. Если научиться увеличивать "запас прочности" функций всех органов человека или по крайней мере тех, которые "дряхлеют" раньше остальных, то тем самым можно не только задержать развитие преждевременного старения, но и обратить его вспять, не только предупредить преждевременную смерть человека, "прибавить годы к жизни", но и сделать более продуктивной и интересной жизнь пожилых людей, "прибавить жизни к годам".
Теперь мы уже знаем, что один из молекулярных механизмов снижения адаптационной способности организма при старении может состоять в изменении количества рецепторов в центральной нервной системе. С возрастом может уменьшаться количество дофамин- и β-адренергических рецепторов в головном мозге различных млекопитающих. При этом, как следует из опытов на крысах, способность адаптироваться к различным стимулам на уровне дофаминергических рецепторов в старости сохраняется, тогда как уменьшение β-адренергических рецепторов снижает адаптационную способность организма. Для снижения этой способности, возможно, имеет значение изменение не только количества, но и качества рецепторов (их структуры и сродства к молекулам, специфически взаимодействующим с этими рецепторами), а также физико-химического окружения (т. е. свойств липидного бислоя мембран, в которые могут быть встроены рецепторы).
Концентрация цАМФ и активность аденилатциклазы, катализирующей синтез этого регулятора многих биохимических процессов, имеют существенное значение для функциональной способности целого ряда исследованных клеток и органов. Активность аденилатциклазы регулируется целым рядом биологически активных факторов, в частности нейромедиаторами. А их эффекты, в свою очередь, зависят от соответствующих рецепторов, количество которых может уменьшаться при старении. В результате активность аденилатциклазы и, следовательно, цАМФ под влиянием различных стимулов у старых животных нарастает медленнее, чем у молодых.
Этот теоретический (исходя из анализа механизмов старения) вывод соответствует результатам исследования, проведенного Джохапаном Стессманом с соавторами (Иерусалим, 1984 год) на 10 молодых здоровых добровольцах (средний возраст 27 лет) и 10 пожилых людях (средний возраст 77 лет). Добровольцам вводили сальбутамол, специфически взаимодействующий с одним из типов рецепторов к нейромедиаторам, от которых зависит активность аденилатциклазы. Под влиянием этого вещества концентрация цАМФ у молодых людей увеличилась в 3 раза, а у пожилых лишь в 1,5 раза. Следовательно, функциональная способность органов, активность которых обеспечивается также соответствующей концентрацией в клетках цАМФ, при старении может быть снижена и вследствие снижения количества или нарушения структуры и функции β-рецепторов.
Кроме того, характер изменения давления и частоты пульса (также регулируемых через β-рецепторы в тканях сердечно-сосудистой системы) у молодых и пожилых людей изменялись после введения им сальбутамола по-разному: у первых систолическое давление и частота пульса возрастали, а диастолическое давление уменьшалось, тогда как у пожилых людей эти показатели оставались прежними.
В клетках почки продукцию выработки цАМФ можно стимулировать при определенных условиях вазопрессином. Эксперименты показывают: в клетках старых мышей (возраст 35 месяцев) максимальная реакция стимуляции выработки цАМФ гораздо меньше, чем в клетках молодых мышей, а при этом вазопрессина, необходимого для получения максимальной реакции у старых мышей, требуется гораздо больше. Хотя если исследовать клетки без активации в них синтеза цАМФ, то оказывается, что его количество не зависит от возраста мышей в достаточно широком диапазоне возрастов, т. е. оно практически одинаково у молодых животных (6 месяцев) и у старых (35 месяцев).