Гены и развитие организма - Нейфах Александр Александрович. Страница 36

Несовместимость клеток проявляется при пересадках органов и тканей от одного животного (или человека) к другому. Она выражается в отторжении чужеродной ткани через 10–15 дней после трансплантации. Именно этим объясняется неуспех большинства пересадок и замен органов у человека. Чтобы такие трансплантации, например сердца или почки, удались, нужны специальные сродства, подавляющие иммунную систему организма-хозяина. В процессе отторжения участвуют Т-лимфоциты и макрофаги. В то же время пересадки ткани между генетически идентичными животными — однояйцевыми близнецами или чистопородными животными одной линии — удаются, они иммунологически толерантны, т. е. их ткани совместимы. Это означает, что Т-лимфоциты опознают и отторгают лишь клетки с иной генетической природой. Более точный генетический анализ показал, что у мышей есть особая группа генов Н-2, расположенных вместе, которая в основном и отвечает за толерантность или, наоборот, несовместимость при трансплантациях между животными. Если две мыши имеют в участке H-2 идентичные гены, то органы, пересаженные от одного животного к другому, не отторгаются.

Проблема иммунитета состоит в том, чтобы объяснить, каким образом введение чужеродного белка приводит к синтезу специфического вида антител, способных связывать именно данный вид антигена. Поскольку антигенов существует, казалось бы, бесконечное количество, то и антител к ним должно быть также бесконечное множество. Поэтому естественно, что все первые теории иммунитета на протяжении более 50 лет исходили из того, что антитела создаются при прямом участии молекулы антигена, как бы на ее поверхности и приспособительно (комплементарно) к ее строению.

Раскрытие механизмов синтеза белка поставило практически непреодолимые трудности перед такими гипотезами. Ho вот в начале 60-х годов появилась клональная теория австралийского ученого нобелевского лауреата Барнетта, завоевавшая в настоящее время общее признание и объясняющая иммунитет исходной гетерогенностью лимфоцитов, синтезирующих разные виды антител. Следующий шаг — объяснение молекулярно-генетических механизмов гетерогенности лимфоцитов — был сделан в самые последние годы в связи с именем Тонегавы. Иммунитет оказался не только важной биологической и медицинской проблемой, но и исключительной моделью дифференцировки, на которой впервые были показаны закономерные изменения в структуре генома, происходящие в ходе развития.

1. Клональная теория иммунитета

Принципиальные отличия клональной теории Барнетта от всех предыдущих становятся понятнее, если антиген сравнить с замком, а антитело к нему — с ключом, которое отпирает именно этот замок, выбирая его из множества других. Трудность решения — откуда к каждому «замку» находятся свои «ключи» — состоит прежде всего в том, что количество различных белков практически безгранично (теоретически для белков среднего размера в 300 аминокислот возможно 20³⁰⁰ вариантов молекул). Это число возрастает еще во много раз, так как даже небольшие химические модификации белка, например разные варианты гликозилирования, изменяют их антигенные свойства.

Однако эти астрономические величины имеют чисто теоретическое значение. В действительности активные центры антитела не могут быть комплементарны целой молекуле белка, а всегда лишь какой-то ее части с характерной поверхностью и не очень большой площадью. Эта часть — ее называют детерминантом — образована ограниченным количеством аминокислот (их всего 5–7), взаимное положение которых, правда, зависит от структуры остальной молекулы. Можно думать, что число возможных детерминантов не так велико, как возможное разнообразие белков. По очень приблизительным подсчетам оно может быть порядка 10⁴-10⁶.

В прошлом многочисленные теории иммунитета исходили из того, что в организме для каждого нового «замка» — антигена изготовляется новый вид «ключа» — антитело. Оказалось, однако, что в основе иммунитета лежит другой принцип — подбирание подходящего «ключа» из числа уже имеющихся в организме. Действительно, если связка ключей достаточно велика, а требования к точности подгонки не беспредельны, то найти нужный ключ, да обычно и не один, всегда удается.

Клональная теория Барнетта полагает (и это действительно так), что каждый лимфоцит производит только один вид антител и что в организме существует столько видов (клонов) лимфоцитов, сколько видов антител этот организм может производить. По современным подсчетам, число это имеет порядок от одного до десяти миллионов.

Согласно клональной теории, антиген, попавший в организм, случайно встречается с теми, пока немногими, лимфоцитами, которые способны к образованию антител против этого антигена. Некоторые молекулы антител, как бы «образцы продукции», находятся на поверхности таких лимфоцитов, где и происходит их первая встреча с антигеном. Контакт с антигеном, согласно теории, стимулирует данный лимфоцит к активному размножению и синтезу антител, в результате чего образуется большая популяция лимфоцитов одного клона, продуцирующих только один вид антител.

При попадании в организм другого антигена стимулируется размножение другого клона лимфоцитов и соответственно синтез другого вида антител. Так как исходно имеется не менее миллиона видов антител, то каждый новый антиген находит один или более видов антител, которые ему комплементарны и с ним связываются. При этом соответственно активируется размножение новых клонов лимфоцитов.

В принципе антитело может быть комплементарно не к одному, а к ряду антигенов со сходными детерминантами, но практически найти второй антиген (точнее, детерминант) к тому же антителу обычно очень трудно.

Таким образом, в организме — в крови, в лимфоузлах и кроветворных органах — должно содержаться около миллиона различных клонов лимфоцитов, каждый из которых представлен, как правило, очень небольшим количеством, может быть всего сотнями, клеток. Ho организм почти всегда иммунизирован против ряда антигенов, которые посредством инфекции успевают в течение жизни в него попасть. Число таких антигенов, вероятно, не очень велико, может быть десятки или сотни. Te клоны лимфоцитов, которые вырабатывают антитела против этих антигенов, уже успевают размножиться, и число лимфоцитов в каждом таком «работающем» клоне должно быть в миллионы раз выше. Лимфоциты этих относительно немногих клонов составляют значительную долю всей популяции лимфоцитов в организме (у мыши их миллиард, у человека еще в тысячу раз больше).

При попадании в организм нового антигена иммунизация происходит не сразу: на отыскание немногих лимфоцитов «своего» клона, на их размножение и выбрасывание в кровь достаточных количеств антител обычно уходит около двух недель. Этот срок является критическим при многих опасных инфекционных заболеваниях. Если микробы, попавшие в организм, быстро размножаются, а токсины, которые они вырабатывают, очень ядовиты, то организм погибает, не успев создать иммунной защиты. Если же ему удалось прожить с инфекцией хотя бы одну-две недели, то далее образование антител в В-лимфоцитах блокирует токсины, а Т-лимфоциты уничтожают и сами микроорганизмы.

Существует еще одна важная проблема, без решения которой не может быть теории иммунитета, Теория должна ответить на вопросы: почему не вырабатываются антитела к своим собственным белкам? почему лимфоциты не «считают» их антигенами? Клональная теория Барнетта полагает, что все лимфоциты, которые могли бы синтезировать антитела против собственных антигенов, встречаются с ними в раннем постэмбриональном или даже эмбриональном развитии и эта ранняя встреча подавляет размножение подобных лимфоцитов или даже убивает их.

Ho проблему отсутствия антител к своим белкам еще нельзя считать до конца решенной. Она имеет важное значение для понимания того, как организм защищается против появления новых белков, кодируемых своими же генами, например при злокачественных перерождениях клеток.

2. Клеточные механизмы иммунитета

Иммунитет осуществляется лимфоцитами, которые, как и все клетки крови, образуются из одного источника — стволовых клеток крови в костном мозге и селезенке. Начальным этапом образования лимфоцитов являются полустволовые клетки — предшественники лимфоидных клеток, которые затем дифференцируются в лимфоциты двух типов — T- и В-клетки. Дифференцировка Т-клеток происходит в зобной железе — тимусе, куда они мигрируют из костного мозга. В тимусе образуется несколько разновидностей Т-клеток, которые выходят в кровь и становятся киллерами (убийцами), хелперами (помощниками) и супрессорами (подавителями). Функция Т-клеток-киллеров состоит в том, чтобы опознать чужеродную клетку и убить ее.