Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.. Страница 95

Хемокины ИЛ8, MCP1 стабилизируют связывание Нф с эндотелиоцитами через интегрины и обеспечивают направленную миграцию к очагу воспаления.

В то же время выявлен существенный вклад хемокина CXCL8 в повреждение легких при реперфузии на модели ишемии - реперфузии легких у животных. На другой экспериментальной модели показана взаимосвязь скорости продукции CXCL5 с выраженностью повреждения легких, опосредованного Нф [21].

У больных с ОРДС повышенный уровень CXCL8 в БАС коррелирует с уровнем летальности. Продуцентами хемокина служат альвеолярные Мф. У больных ОРДС дисбаланс ELR⁺ и ELR^- CXCL хемокинов приводит к повышению ангиогенной активности и повышению содержания проколлагенов в БАС [22]. Показано, что CXCL хемокины принимают участие в поздней пролиферативной фазе ОРДС за счет регуляции ангиогенеза.

У пациентов с ИФА вслед за длительной нейтрофильной инфильтрацией легких развивается фиброз, при этом повышенное содержание CXCL8 в БАС взаимосвязано с числом Нф. При развитии фиброза легких у таких больных наблюдают неоваскуляризацию, связанную с проангиогенной активностью хемокинов CXCL [20]. С развитием фиброза легочные фибробласты становятся источником хемокина CXCL8, что способствует дальнейшей инфильтрации Нф. Стимулированный хемокинами ангиогенез становится важным фактом для отложения элементов внеклеточного матрикса при развитии фиброза легких [1].

Продукция хемокинов CCL и экспрессия их рецепторов имеют непосредственное отношение к регуляции движения лейкоцитов при воспалении и к эволюции фиброза. Ранний воспалительный ответ на попадание вируса гриппа в дыхательные пути проявляется притоком в легкие мононуклеаров на фоне повышенной экспрессии CCL хемокинов [9]. CCL хемокинзависимый врожденный ранний воспалительный ответ ограничивает репликацию вируса и снижает летальность мышей. В других исследованиях доказана защитная роль CCL3 хемокина при инвазивном легочном аспергиллезе [30]. Во всех этих случаях инфильтрация легких защитными фагоцитирующими клетками, опосредованная хемокинами CСL, способствовала очищению легких от возбудителя.

Вместе с тем хемокины CCL способствуют развитию фиброза легких за счет усиленного рекрутирования в легкие мононуклеаров и Эф. CCL2 служит кофактором стимуляции продукции коллагена фибробластами и индукции экспрессии TGFбета₁. Роль CCR1 и CCR2 в патогенезе экспериментального легочного фиброза связана с их способностью вызывать пролиферацию фибробластов. Повышенный уровень CCL3 в БАС коррелирует с притоком активированных Мн у больных саркоидозом и ИФА.

ФИБРОЗИРУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ

Далеко не каждый воспалительный процесс заканчивается фиброзом, однако развитию фиброза всегда предшествует хроническое воспаление, связанное с инфильтрацией тканей мононуклеарными фагоцитами, продуцирующими цитокины, многие из которых вносят вклад в регуляцию фиброза. К цитокинам, специализирующимся на выполнении данной функции, относят TGFбета. Синтезируется TGFбета тромбоцитами, Нф, Эф, эндотелиоцитами, Мн, Мф, Лф, фибробластами. TGFбета относят к полифункциональным цитокинам, регулирующим процессы воспаления, иммунного ответа, формирование фиброза и восстановления тканей. TGFбета выступает в роли хемоаттрактанта Мн и Мф и активирует продукцию этими клетками таких цитокинов, как ИЛ1, ФНО, PDGF и самого TGFбета.

Одним из главных свойств TGFбета считают его способность вызывать хемотаксис фибробластов и индуцировать их пролиферацию через посредство PDGF. TGFбета активирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса - фибронектина, остеопонтина, тенасцина, эластина, гиалуроновой кислоты, хондроитиновых протеогликанов, остеонектина, тромбоспондина и коллагена I, III, IV, V. Эффекты TGFбета весьма противоречивы, так как наряду с репарацией соединительной ткани он может участвовать в деградации внеклеточного матрикса путем подавления продукции активатора плазминогена, металлопротеиназ, коллагеназ и эластаз. TGFбета служит проангиогенным цитокином. Все это позволяет считать TGFбета основным медиатором фиброзирования легких. Фиброгенные эффекты других цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1бета, ИЛ13, GMCSF) опосредованы индукцией экспрессии TGFбета₁ или его рецепторов [8, 26]. Возрастающая при воспалении экспрессия интегрина-альфа_vбета₆ приводит к активации латентной формы TGFбета, что говорит о тесной связи процессов воспаления и фиброза. В отличие от этого, ИЛ7 ингибирует продукцию TGFбета и препятствует фиброзу легких.

При ИФА экспрессия активной формы TGFбета₁ резко повышена в эпителиоцитах бронхов, в БАС и в альвеолярных Мф [42]. Развитию фиброза легких сопутствует апоптоз эпителиальных клеток, который также индуцируется при участии TGFбета_1. Выявлена прямая зависимость уровня TGFбета в БАС с летальностью больных ИФА [5]. Все эти наблюдения подтверждают, что TGFбета служит основным цитокином, обусловливающим формирование фиброза легких.

Другой цитокин, стимулирующий хемотаксис фибробластов, получил название фактор роста соединительной ткани (CTGF). Этот цитокин продуцируют ГМК сосудов, сами фибробласты, эндотелиоциты и эпителиоциты и активируют многие факторы, включая TGFбета. CTGF активирует пролиферацию фибробластов и построение внеклеточного матрикса. Его повышенное содержание обнаружено в БАС пациентов с ИФА и саркоидозом. Возможно, он играет роль кофактора при развитии фиброза, действуя в синергизме с TGFбета[7].

КАСКАД КОМПЛЕМЕНТА

Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента альтернативным или классическим путем. Оба пути ведут к расщеплению C5 с образованием C5a. Фракции C3a и C5a получили дополнительное название анафилатоксинов, которые стимулируют тучные клетки и Гр к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов, быстро повышающих проницаемость сосудов. Рецепторы для С3а и C5a экспрессированы на тучных клетках, базофилах, ГМК, Лф, Нф, Мн и Мф, эндотелиоцитах. Экспрессия C5aрецепторов выявлена на эпителиоцитах бронхов и легких, на ГМК и эндотелиоцитах сосудов легких. C5a служит хемоаттрактантом для Гр, стимулирует их окислительный метаболизм, дегрануляцию и адгезию к эндотелиальным клеткам. Поскольку C5a служит хемоаттрактантом и для Мн и Мф, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Активация системы комплемента внутри сосудов чревата повреждением эндотелиальных клеток, которое, в свою очередь, способствует активации комплемента.

Системная активация комплемента ведет к острому повреждению легких. Следствием накопления анафилатоксинов служит активация и агрегация Нф в микрососудах легких с разрушением эндотелия, образованием кровоизлияний и «протеканием микрососудов», что считают гистологической основой ОРДС.

Острым повреждением легких сопровождается также внутриальвеолярное отложение иммунных комплексов (ИК), которые активируют систему комплемента. При этом развивается геморрагический альвеолит с интенсивным накоплением Нф в интерстиции. Воспаление и гиперреактивность бронхов опосредованы C5a [23]. В патогенезе такого поражения легких дополнительно участвуют цитокины ИЛ1, ФНО, CXCL хемокины и липидный медиатор ТАФ. Доказана патогенетическая роль C5a при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при ОРДС, бактериальных пневмониях, муковисцидозе, хронических заболеваниях легких.

КАСКАД КОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА

В физиологических условиях эндотелий представляет собой тромборезистентный слой клеток с антикоагулянтными и профибринолитическими свойствами.

В условиях воспаления стимулирована продукция эндотелиоцитами протромботических и антифибринолитических молекул. Основной прокоагулянтный механизм - это синтез эндотелиальными клетками тканевого фактора (TF), вызванный тромбином, ЛПС, цитокинами, гипоксией. На поверхности эндотелиоцитов, продуцирующих TF, при контакте с плазмой формируется слой фибрина. Эндотелиоциты могут связывать плазминоген и плазмин, частично защищая плазмин от ингибиторов. Цитокины (ФНОальфа) индуцируют экспрессию на эндотелиоцитах молекул, запускающих процесс свертывания крови в мелких сосудах легочной ткани, что ведет к их тромбозу, прекращению кровотока и развитию ишемии в очаге воспаления. ИЛ1 и ФНОальфа облегчают тромбообразование, индуцируя прокоагулянтную активность. Для поддержания антикоагулянтного статуса, препятствующего формированию тромбов, эндотелиоциты должны оставаться в состоянии покоя; в противоположность этому эндотелиальные клетки, экспрессирующие богатый арсенал рецепторов, отвечают активацией на контакт со многими факторами микроокружения. Нарушение регуляции функций эндотелиоцитов лежит в основе патогенеза тромбозов.