Профилактика возрастзависимых заболеваний. Факторы, снижающие риск возникновения: рака, болезней Аль - Мовсесян Александр. Страница 18

Идентификация поврежденных нуклеотидов подтверждает существование процессов, приводящих к их образованию, а количество измененных нуклеотидов в моче является критерием изменений молекул ДНК и РНК. По некоторым оценкам, общее число ежесуточных повреждений ДНК в одной клетке составляет примерно десять тысяч. В рамках Европейского комитета в настоящее время осуществляются работы по стандартизации нарушений ДНК. Так, принято уровень 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин нормировать в диапазоне 0,5–5 повреждений на 10⁶ повреждений гуанозиновых оснований. Следует отметить, что активные формы азота также индуцируют модификацию ДНК главным образом через образование нитрозаминов, а пироксинитрит дезаминирует азотистые основания ДНК. Но что еще более важно, активные формы азота усиливают окислительную модификацию ДНК.

Таким образом, основными маркерами окислительного стресса являются малоновый диальдегид, производные тирозина, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, а также отношения глутатиона восстановленного к окисленному, убихинола к убихинону, цистеина к цистину (при окислении цистеин переходит в цистин), восстановленной формы мочевой кислоты к окисленной (мочевая кислота может находиться в енольной и в кетонной формах, в енольной мочевая кислота является антиоксидантом), аскорбиновой кислоты к дезоксиаскорбиновой кислоте. Как правило, при болезнях окислительно-восстановительный баланс организма нарушается. Несмотря на то что в организме человека, как показано ранее, имеется многоуровневая антиоксидантная система защиты от свободных радикалов, при воздействии неблагоприятных факторов количество свободных радикалов может значительно возрасти и стать избыточным. Это свидетельствует о том, что антиоксидантная система не справляется с нейтрализацией АФКА, окислительный стресс нарастает и требуется принятие дополнительных мер с помощью антиоксидантной терапии.

Гликирование

Под гликированием понимают процесс взаимодействия молекулы сахаров, находящихся в кровотоке, с аминогруппами лизина и аспарагина в составе белков. В результате этого взаимодействия образуются конечные продукты гликирования (КПГ), перекрестные сшивки внутри белковой молекулы и сшивки между различными белками. К сожалению, все эти химические соединения очень опасны для здоровья. Как мы уже писали выше, когда нарушается структура белка, он теряет свою функциональность, а дееспособность клеток во многом зависит именно от работоспособности огромного количества разнообразных белков. КПГ разрушительно действуют на коллаген и нуклеиновые кислоты, без которых невозможен синтез новых белков. Гликированные белки прилипают к внутренним стенкам кровеносных сосудов, индуцируя дисфункцию эндотелия и в конечном счете васкулярную дисфункцию, то есть способность клеток должным образом расширяться и сокращаться. Васкулярная дисфункция рано или поздно будет способствовать образованию бляшек на стенках кровеносных сосудов, что затруднит приток крови ко многим жизненно важным органам.

Важно не путать гликирование и ферментативное гликозилирование. Образующиеся на основе использования ферментов гликопротеины выполняют важные и необходимые для организма специфические функции – например, гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат. Но когда глюкоза взаимодействует с белками без участия ферментов, образуются конечные продукты гликирования, наносящие организму вред.

Обычно процесс гликирования начинается с повышения резистентности к инсулину. Инсулин способствует открытию клеток и доставке в них глюкозы. Но если уровень глюкозы длительное время повышен и организм не может с ним справиться, то чувствительность клеток к инсулину начинает уменьшаться; данный процесс приводит к тому, что у клеток возникает тенденция не пропускать внутрь глюкозу, а это приводит к дефициту энергии в организме и к хронической усталости. Так как глюкоза не попадает в клетки и продолжает циркулировать в крови, то ее становится там все больше, в ответ организм продуцирует еще больше инсулина, в результате чувствительность к нему еще больше падает. Но самое неприятное то, что при длительном повышенном содержании глюкозы в крови увеличивается количество реакций гликирования, то есть скорость образования КПГ пропорциональна уровню и длительности экспозиции глюкозы.

Процесс гликирования проходит несколько стадий. Как только что показано, первой стадией является повышение резистентности к инсулину. На второй стадии образуются гликированные белки, то есть сахара соединяются с аминокислотой, происходит дегидратизация сахара с образованием воды, после быстрой потери которой полученный продукт превращается в так называемые основания Шиффа, имеющие двойную связь углерода с азотом, а азот связан с арильной или алькильной группой. Таким образом, третья стадия характеризуется формированием оснований Шиффа. После «перегруппировки Амодори» основания Шиффа приобретают кольцевую структуру, и на четвертой стадии происходит образование так называемых продуктов Амодори и различных карбонильных соединений. Основания Шиффа и продукты Амодори относят к ранним продуктам гликирования. И только на пятой стадии, в результате множества в большинстве необратимых модификаций, которым подвергаются эти продукты (окисление, конденсация, структурные перестройки), образуется разнообразная группа веществ, получившая обобщенное название «конечные продукты гликирования», приносящих непоправимый вред в первую очередь неделящимся клеткам (например, клеткам нервной системы) или долгоживущим клеткам – таким, как клетки хрусталика и сетчатки глаза. Что касается других, делящихся, клеток, то накопленные КПГ не наносят им особого вреда, так как после очередного деления этих клеток они будут удалены вместе с ними.

Вообще говоря, в первую очередь гликируются долгоживущие белки: альбумины, липопротеиды низкой плотности, коллаген, гемоглобины, кристаллины. КПГ также представляют повышенную опасность для коронарных артерий, почечных клубочков, кожного коллагена и эластина и т. д. КПГ способствуют возникновению воспалительных процессов, оксидативного стресса, сахарного диабета, повреждений кожного покрова, сердечно-сосудистых заболеваний, катаракты, почечной недостаточности, атеросклероза сосудов, повышенного артериального давления, повышения холестерина низкой плотности. Кроме того, отдельные КПГ могут создавать сшивки (ковалентные связи с аминогруппами других белков). Появляется все больше научных данных, свидетельствующих о том, что пусковым механизмом даже таких заболеваний, как рак и болезнь Альцгеймера, также являются соединения белков с глюкозой. Дело в том, что гликирование может деструктивно влиять не только на белки, но и на липиды и ДНК, что в конечном счете и может привести к образованию опухолей вследствие мутаций оснований ДНК.

Гликированные белки могут образовываться не только эндогенно, но и поступать экзогенным путем вместе с пищей – например, с поджаренными продуктами, содержащими коричневую корочку. Раньше считалось, что КПГ в пище не усваиваются и не представляют опасности для организма, однако в дальнейшем выяснилось, что это не так, и оказалось, что они после усвоения накапливаются в большом количестве, умножая повреждения, наносимые эндогенно образующимися КПГ. И не только в жареных продуктах содержатся КПГ; к их образованию (хотя и в разной степени) приводит практически любая термообработка – жарка в духовке, во фритюре, кипячение, тушение, подогрев в микроволновке и т. д.

Кроме термической обработки, на возможность формирования конечных продуктов гликирования оказывает прием продуктов с высоким гликемическим индексом. Значительное количество КПГ имеют любые жиры и сыры. Меньше всего КПГ находится в овощах, фруктах, зерновых и бобовых, сырых орехах, молоке. Правда, как недавно выяснилось, фруктоза гликирует белки на порядок активнее, чем глюкоза, поэтому широко известный совет принимать в пищу фрукты без ограничений, мягко говоря, не оправдан. Более того, рекомендация ежедневно съедать не менее пяти фруктов и овощей в последнее время несколько видоизменилась: фрукты теперь не упоминаются. Объективности ради следует отметить, что не все соединения, образующиеся в виде КПГ, оказывают неблагоприятный эффект на обмен веществ, существуют и относительно безвредные. Но имеются и весьма токсичные, которые называют гликотоксинами: они содержатся в пище, приготовленной при высокой температуре (более 120 градусов), и аккумулируются в тканях. Организм человека не может полностью их удалить, только 33 % токсинов выводится с мочой, остальные усваиваются желудочно-кишечным трактом, остаются в тканях и могут нанести вред.