Здоровье без побочных эффектов - Гётше Питер. Страница 30

«Ланцет» – второй наиболее лояльный фарме журнал⁹. Его редактор Ричард Хортон, такой же откровенный, как и Ричард Смит, заявил, что «журналы выродились в системы отмывания информации для лекарственной промышленности»¹². Он также писал, что фармацевтические компании иногда предлагают журналам скупить большую часть оттисков и могут угрожать отозвать рукопись, если рецензия окажется слишком критичной¹³. У престижных журналов доходы от оттисков очень высоки. Исследование 2012 года обнаружило, что стоимость среднего и крупнейшего заказа на оттиски для журнала «Ланцет» составила 287 353 и 1 551 794 фунтов стерлингов соответственно¹⁴.

В 2001 году мы опубликовали статью в «Медицинском журнале Новой Англии» об эффекте плацебо, и мой коллега хотел купить небольшое число оттисков: «Первый и последний раз в жизни», по его словам¹⁵. Нам принесли первую страницу журнала, на которой название нашей статьи было пропечатано нормальным шрифтом, в то время как все остальное – уменьшено и выделено светло-серым. Нет ничего более удобного для продавца лекарств, чем дать врачу такой оттиск статьи о клиническом испытании. Единственное, что требуется, это привлечь внимание врача к последнему предложению под заголовком «Выводы».

Я заметил, что во многих случаях эти самые выводы, а также часто и результаты в абстрактах испытаний, опубликованных в «Медицинском журнале Новой Англии», вводили в заблуждение. Когда я читаю лекции врачам и рассказываю им об этом, они обычно реагируют враждебно. Как я посмел критиковать святая святых среди медицинских журналов – то самое издание, куда все исследователи стремятся попасть хотя бы один раз в жизни?

Из всех медицинских журналов у этого наиболее высокий импакт-фактор, то есть среднее число цитирований в год тех статей, которые были опубликованы за два предыдущих года. Многие врачи считают его самым престижным, но я не отношусь к его поклонникам. Вот несколько примеров почему (большинство примеров представлено ниже; смотрите также предыдущую главу – главу 4, стр. 86). Мы писали Кокрейновский обзор противогрибкового средства от компании Pfizer – вориконазола (vfend, вифенд)¹⁶ и нашли два его исследования в «Медицинском журнале Новой Англии», причем у обоих исследований были вводящие в заблуждение абстракты.

В одном из исследований вориконазол существенно уступал компаратору – липосомальному амфотерицину, что соответствовало предварительному плану, на который указали в письме сотрудники FDA, но в выводах к статье говорилось, что вориконазол – отличная альтернатива амфотерицину¹⁷. В группе вориконазола умерло больше пациентов, и заявленное существенное снижение частоты грибковых инфекций исчезло, когда мы включили инфекции, которые произвольно были исключены из анализа. Абстракт манипулировал результатами, которые врали не только о пользе вориконазола в отношении грибковых инфекций, но и о его меньшей нефротоксичности. Этот результат был получен посредством учета пациентов, у которых отмечалось 1,5-кратное увеличение уровня креатинина сыворотки. По правилам следует сообщать только о пациентах с 2-кратным увеличением, в числе которых не было показано никакой разницы (29 против 32).

В другом испытании в качестве компаратора взяли дезоксихолат амфотерицина, но это повредило препарату, поскольку его использовали, не уменьшив предварительно токсичность, связанную с инфузией, и не заместив электролитами и жидкостями, хотя продолжительность лечения составила 84 дня¹⁸. Вориконазол вводили в среднем в течение 77 дней, но компаратор – всего лишь 10 дней, что исключает правомерное сравнение. Последнее предложение в абстракте было следующим: «У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом привела к улучшению выживаемости, сопряженному с меньшим числом тяжелых побочных эффектов, чем стандартная начальная терапия амфотерицином В». Клиническое испытание, которое выполнено c такими серьезными недостатками, не позволяет сделать подобный вывод.

Публикуя клинические испытания с такими ужасными нарушениями, «Медицинский журнал Новой Англии» не только зарабатывает много денег на продаже оттисков, но и взращивает свой импакт-фактор, прежде всего тем, что компании делают много вторичных публикаций теневого авторства, ссылающихся на статью в журнале.

Действительно, в первые 3 года после публикации эти два испытания вориконазола были процитированы поразительное число раз – 192 и 344 соответственно, что гораздо больше, чем ожидалось на основании импакт-фактора журнала, который составляет около 50. Мы рассмотрели случайную выборку из 25 ссылок на каждое из испытаний и обнаружили, что их необоснованные выводы прямо-таки пропагандировались¹⁹. Особенно разочаровало (хоть и не удивило, поскольку большинство статей были теневого авторства Pfizer) то, что критика анализа, сделанная FDA в отношении первого клинического испытания, цитировалась только один раз и ни одна из 25 статей не упомянула об очевидных недостатках дизайна второго клинического испытания.

Ранее мы уже рассказывали, как серия испытаний другого противогрибкового препарата компании Pfizer – флуконазола – среди онкологических больных с нейтропенией с помощью нарушений в дизайне и анализе представила в неверном свете компаратор амфотерицин В²⁰. Это стандартное противогрибковое средство для внутривенного введения высокоэффективно, но большинство пациентов в испытаниях были рандомизированы и получали амфотерицин внутрь, а он таким образом всасывается плохо и не оказывает фактически никакого действия. Три из этих испытаний были крупными и имели третью группу сравнения, в которой пациенты получали нистатин, но результаты ввода амфотерицина были объединены с результатами нистатина. Это не имеет никакого смысла, потому что нистатин был признан неэффективным в таких обстоятельствах, что мы подтвердили в отдельном мета-анализе клинических испытаний нистатина²⁰.

Несмотря на неоднократные просьбы, ни авторы этого испытания, ни компания Pfizer не предоставили нам данные отдельно для каждой из трех групп сравнения. Более того, компания не ответила даже на вопрос, почему они использовали два компаратора таким способом, несмотря на то, что один из наших собеседников был автором одного из испытаний.

Другой пример искаженного абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии» относится к клиническому испытанию, направленному на выяснение потенциальной пользы кортикостероидов для курящих пациентов^{21, 22}. Рынок этих препаратов огромен, таким же масштабным было и клиническое испытание. Компания GlaxoSmithKline рандомизировала 6184 пациента, которые получали либо ее стероид (флутиказон), либо плацебо, а потом еще раз рандомизировала их же лекарством для лечения астмы – салметеролом и плацебо. Это создало четыре группы: плацебо, салметерол, флутиказон и оба лекарства вместе. Дизайн был факториальный, и правильный анализ показал, что флутиказон не имел никакого эффекта, отношение частот составило 1,00 (95% ДИ от 0,89 до 1,13, р = 0,99). Тем не менее в абстракте говорилось: «Отношение рисков смерти в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо было 0,825 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,681 до 1,002; p = 0,052, с поправками для промежуточных анализов)».

Редакторы позволили компании Glaxo опубликовать совершенно неприемлемый анализ, в который входила только половина пациентов, тем самым сводя на нет преимущества факториального дизайна.

Искаженный результат, отраженный в абстракте, создает у врачей впечатление, что оба препарата компании можно использовать, хотя на деле один из них вообще не эффективен. Я считаю, что такие публикации – научное преступление.

Большие деньги могут быть для журналов важнее научной честности и целостности. В специализированных журналах такие проблемы проявляются в самом худшем виде. Их редакторы часто испытывают конфликт интересов: они владеют акциями компаний и являются платными консультантами, а некоторые из журналов вообще существуют только при финансовой поддержке фармы, осуществляемой через профессиональные сообщества.