Неизвестное наше тело - Нудельман Рафаил Ильич. Страница 30

Что же является причиной усиленного образования Абета-42 в этом случае? На сей счет пока что имеются гипотезы самого общего характера. Некоторые специалисты предполагают, что с возрастом падает скорость устранения «мусора» из мозга. Другие думают, что некий фактор меняет работу секретаз таким образом, что они начинают преимущественно создавать Абета-42. Имеются также определенные данные о том, что появлению нейродегенеративных болезней, подобных БА (например, болезни Паркинсона или болезни Лу-Герига), способствуют распространенные в наше время пестициды. Как бы то ни было, БА, как уже сказано, идет в паре с появлением большого числа молекул Абета-42, и это тоже требует объяснения: каким именно образом эти молекулы могут ухудшать работу нейронов. Одно из таких объяснений недавно предложил профессор Добсон из Кембриджа, которого поддержали многие другие ученые. Согласно гипотезе Добсона, уже на начальном этапе «склеивания» образуются небольшие группы молекул Абета, так называемые «олигомеры» содержащие от двух до десяти молекул. Они имеют вид коротких палочек, которые протыкают стенки нейронов и тем самым нарушают их работу. Большие скопления Абета («бляшки») появляются уже после этого из-за порчи нейронов и являются не столько причиной болезни, сколько ее следствием. Сторонники этой гипотезы ссылаются в ее подтверждение на недавние опыты группы Ганди из нью-йоркской Медицинской школы. В этих опытах выявилось, что мыши, у которых образование амилоидного белка было искусственно задержано на стадии олигомеров, обнаруживали те же признаки БА, что и мыши с большими отложениями Абета. Иными словами, болезнь появлялась даже при отсутствии отложений — были бы олигомеры.

Иное объяснение порчи нейронов рисуют данные калифорнийского ученого, профессора Липтона, опубликованные в июне 2013 года. В своем исследовании (как обычно, на мышах) Липтон добавлял молекулы Абета в культуру мозговых клеток-астроцитов, которые подстилают всю сеть наших нейронов и активно участвуют в их работе. Оказалось, что появление Абета-42 влечет за собой бурное выделение астроцитами глютамата. Как думает Липтон, появление чрезмерного количества глютамата приводит к тому, что в мембранах нейронов открывается слишком много так называемых «ионных ворот» и через них в нейроны входит слишком много кальция. А излишек кальция в нейронах вызывает процесс образования некоторых токсичных веществ, из-за чего нейроны и выходят из строя.

Интерес вызывает также третье возможное объяснение — «тау-гипотеза». Ее возникновение вызвано нахождением в мозгу многих умерших от БА людей не только бляшек Абета, но также клубков склеившихся молекул другого нейронного белка — тау. Авторы «тау-гипотезы» утверждают на этом основании, что именно эти нейрофибриллярные клубки — а не бляшки Абета-42 — провоцируют появление БА. Другие специалисты считают, что эти клубки, хоть и действительно болезнетворны, вызывают не БА, а совсем иную, особую форму нейродегенеративного заболевания — нейрофибриллярное слабоумие. Есть и такая точка зрения, которая примиряет оба этих мнения: она сводится к тому, что в процессе развития БА каким-то образом участвуют оба вида белковых скоплений — как бляшки Абета, так и клубки тау. Расходятся ученые лишь в вопросе о том, что здесь исходная причина, что следствие.

О процессе образования бляшек Абета мы уже говорили. А как происходит образование тау-клубков? Что это вообще такое — тау-белки? Оказывается, они давно известны биологам, задолго до того, как их связали с БА. Ведь тау-молекулы присутствуют не только в нейронах. Они существуют также в клетках многих других типов и всюду играют одну и ту же важную и благотворную роль — помогают упрочению тех белковых волокон, которые образуют скелет любой клетки. В нормальном виде молекулы тау-белка выглядят как средней длины цепочки атомов, кое-где закрученные короткими спиральками. Они содержат много фосфора и иногда называются поэтому «фосфо-белками». Бывает, однако, что по каким-либо причинам эти молекулы присоединяют излишний фосфор. Такие чрезмерно насыщенные фосфором тау-молекулы теряют свою обычную форму, и их спиральки сплетаются друг с другом. Тогда образуется клубок тау-молекул, похожий на комочек ниток.

Установлено, что между этапом, на котором имеются только здоровые тау-молекулы, и этапом, когда преобладают клубки «больных», имеется целый ряд промежуточных форм. В срезах мозга мышей после вскрытия обнаруживаются соединения тау-молекул по две, по три, по четыре и так далее — уже знакомые нам олигомеры. Вот тогда-то, по аналогии с Абета-олигомерами, и появилась мысль о том, что БА может вызываться также и тау-олигомерами. Подтверждение эта мысль получила в конце 2011 года, когда было установлено, что в срезах мозговых тканей людей, умерших от БА, концентрация тау-олигомеров в четыре раза больше, чем в срезах людей, при жизни не страдавших от этой болезни.

Каким же образом тау-клубки могут вредить работе нейронов? Простейшая возможность состоит в том, что испорченные тау-молекулы (которые затем собираются в клубки) теряют свою главную способность — поддерживать скелет клетки. Поэтому по мере роста числа испорченных тау-молекул нейронный «скелет» теряет прочность, а это, естественно, нарушает работу самого нейрона.

Еще один возможный путь влияния тау-клубков на работу нейрона обнаружила недавно группа мельбурнского ученого Буша. Оказалось, что тау-белок необходим не только для упрочнения внутринейронного скелета, но также для выброса из нейрона лишних атомов железа. Это позволяет думать, что, когда тау-молекулы склеиваются в клубок и выходят из строя, в нейроне накапливается избыток железа, а это ведет к образованию оксидантов, которые постепенно разрушают такой нейрон. (Впрочем, в июле 2013 года канадские ученые показали, что виной порчи нейронов при отсутствии тау-белка является накопление не столько железа, сколько меди.)

В то время как многие исследователи продолжают изучение загадок возникновения БА, а другие ищут ответ на вопрос о механизме порчи нейронов, третьи занимаются не менее важным вопросом: каким способом болезнь распространяется в мозгу? Ведь и на этом пути могут найтись «чувствительные точки», воздействуя на которые подходящим препаратом удастся прервать развитие БА. И вот в начале 2012 года сразу две исследовательские группы, одна под руководством Карен Дафф и Скотта Смола из Колумбийского университета и другая под руководством доктора Хаймана из Массачусетского госпиталя, экспериментально решили этот вопрос для случая тау-клубков. Они создали у мышей аналог болезни Альцгеймера, вводя им человеческий ген тау с мутацией, вызывающей раннее образование тау-клубков, причем добились того, чтобы этот ген у мышей работал только в нейронах гиппокампуса, который у людей заведует памятью. Затем они стали наблюдать за развитием болезни. Для этого они анализировали мозг первой мыши через неделю после начала эксперимента, второй — через две недели и так далее на протяжении 22 месяцев. И тогда выявилась удивительная картина. У первых мышей клубки обнаруживались только в исходной области, но постепенно они стали появляться все дальше от нее, вплоть до тех участков коры головного мозга, где сконцентрированы важнейшие когнитивные процессы. Эта картина распространения тау-клубков соответствовала течению болезни у людей: сначала растущая утрата памяти, а затем — расстройство мышления вообще. Иными словами, оказалось, что верна вторая точка зрения: БА (по крайней мере, тот ее аспект, который связан с тау-клубками) распространяется наподобие вирусной инфекции — первый пораженный нейрон дает начало группе тау-клубков, которые заражают соседние нейроны; там образуются новые поколения клубков, которые распространяются еще шире, пока не захватят весь этот участок мозга, а оттуда продолжат свой путь в соседние участки.

Исследователям удалось выявить и пути такого распространения. Оказалось, что пути клубков от больных нейронов к здоровым пролегают через межнейронные промежутки — синапсы, через которые от нейрона к нейрону переходит нервный сигнал. Обычно через синапсы проходят только отдельные молекулы, но в случае БА через те же синапсы из нейрона в нейрон переходят целые тау-клубки. Это означает, что приход тау-клубков к здоровому нейрону тоже играет роль некого «сигнала», в ответ на который во втором нейроне появляются свои тау-клубки. Но что же указывает тау-клубкам, в какие нейроны переходить? По мнению Дафф, роль таких «дорожных указателей», скорее всего, играют скопления молекул Абета-42, которые являются своего рода «стрелочниками»: появление таких скоплений на каком-то нейроне указывает тау-белкам, что данный нейрон почему-либо более восприимчив к «заражению» (например, уже продырявлен олигомерами Абета). Абета-скопления, говорит Дафф, как бы «помечают клеймом» приговоренные к смерти нейроны, тогда как тау-клубки приводят этот приговор в исполнение.