Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.. Страница 14

В Австралии изучали семейную агрегацию БА среди местного населения [26]. Пробандами выступали люди, рожденные в 1961 г. Всего изучено 7394 семьи с 41 506 членами семей. Главной задачей этого популяционного исследования было выяснение вопроса о наличии действительной семейной агрегации БА в семьях, ее связи с факторами внешней среды и генетическими факторами. Были применены и проанализированы различные модели наследования БА - регрессивное моделирование в сочетании с эффектом «родитель - ребенок», олигогенное моделирование, неменделевское распределение наследования, менделевская модель, кодоминантная модель, доминантная модель, а также рассчитаны соответствующие коэффициенты наследования. Показано, что, вопервых, скорее всего, имеется не один главный локус, ответственный за БА, вовторых, гены БА в популяции наследуются кодоминантно, а факторы окружающей среды в развитии БА у жителей Австралии не являются доминирующими; тем самым был доказан вклад генетических факторов в развитие БА.

В Германии изучили ассоциацию высоких уровней сывороточного IgE с HLADR и маркерами на хромосоме 5q31 и хромосоме 11q13 [53]. Предварительные исследования выявили связь между общими сывороточными концентрациями IgE и областью хромосомы 5q31, а также с локусом атопии хромосомы 11q13. Этим данным противоречили другие, указывающие на то, что управляемая антигенами продукция IgE контролируется в основном комплексом генов II класса ГКГ. Настоящее же исследование проанализировало ассоциацию между фенотипом высоких уровней сывороточного IgE и шестью микросателлитными маркерами хромосом 5q31 и 11q13, а также и HLADRB1 в рандомизированной выборке взрослых. 129 человек с уровнями IgE выше 200 МЕ/мл и 266 контрольных персон с IgE ≤ 200 МЕ/мл были генотипированы на 5 микросателлитных маркеров хромосомы 5q31, а именно на D5S436, D5S393, D5S210, IL4 и IL9; на один микросателлит хромосомы 11q13, а именно FCERIB, и все они типированы на HLADRB1. Результаты анализировали в соответствии с тестом Фишера. Показано, что ни один из маркеров не ассоциировался достоверно с высокими уровнями IgE, хотя была найдена слабая ассоциация высоких уровней IgE с генами IL9, FCER1B и HLADRB1 при сравнении с контролем.

Генетический контроль взаимосвязи БА с уровнями сывороточного IgE изучали в изолированной популяции Финляндии [31]. Учитывая, что геномный регион хромосомы 5 предварительно применялся для изучения уровней IgE, а также бронхиальной гиперреактивности, т.е. наследственной предрасположенности к астме, решили изучить данный регион. Чтобы подтвердить эту связь, ограничить исследуемую область генома, и использовали изолированную популяцию. 16 полиморфных маркеров, включая гены IL4 и L9, были упорядочены и генотипированы в 157 ядерных семьях. В результате не было обнаружено генетической связи в сиблинговых и кузиновых парах между этими маркерами на хромосоме 5q как с сывороточным уровнем IgE, так и с БА. Также провели анализ ассоциаций гаплотипов. При этом установили, что в данной изолированной финской популяции вариации аллелей хромосомы 5q31 не участвуют в наследовании уровней сывороточного IgE и развития БА.

В штате Колорадо (США) с 1998 г. проводится большое национальное исследование «Кандидатные гены и БА» [46]. Изучают вопросы патофизиологии БА, генетики и физиологии цитокинов, физиологии генов, генетики IL4, физиологии IL4, генетики маркеров связи, генетического полиморфизма. Результаты этого исследования должны внести ясность в решение вопроса о генах БА.

В штате Аризона (США) проведено исследование связи циркулирующих в крови эозинофилов с маркерами хромосомы 5q [38]. Хорошо известно, что эозинофилия сопряжена с риском развития БА, при этом ее генетическая регуляция не изучена. Изучались связи между циркулирующими эозинофилами и 9 маркерами хромосомы 5q31 - 33 у сиблинговых пар (sibpair analysis). Показано, что контролирующие эту связь локусы могут быть представлены на этой хромосоме, контролирующей циркуляцию эозинофилов пропорционально общему числу клеток белой крови.

В 1999 г. в Германии создан банк данных, содержащий 88 исследований по связям и 72 исследования мутаций при БА и аллергии, который постоянно пополняется [24].

В то время как многие генетические исследования по БА сфокусированы на молекулах и генах, которые участвуют в процессах воспаления и иммуномодуляции, позиционное клонирование гена ADAM33 открыло новые возможности в респираторных исследованиях. Ученые, открывшие роль гена ADAM33 при БА, описывают, как «длинная и путаная дорога сначала завела» их «так далеко - к позиционному клонированию гена ADAM33, а потом вернулась обратно к истокам - его возможной роли в формировании бронхиального древа» [27].

Табачный дым и пылевые загрязнения (в том числе и профессиональные) - известные факторы риска ХОБЛ. Хотя курение в данном случае - важнейший фактор риска, только у 15% курильщиков развивается эта болезнь. Семейные исследования, проведенные в ФРГ, показали, что для развития ХОБЛ существует важная полигенная компонента. Исследования 252 пар среди монозиготных близнецов и родных братьев-сестер курильщиков подтвердили повышенную частоту риска развития ХОБЛ по сравнению с пробандами, не имеющими родных сибсов. На сегодняшний день можно с уверенностью говорить о роли гена, подавляющего альфа₁протеазу в развитии ХОБЛ (APIген). Но APIген содержит огромное число секвенц-вариаций, из которых за данный функциональный дефект отвечает точечная мутация на 5м экзоне. По соседству с APIгеном располагается ген, подавляющий протеазу ACT, две секвенц-вариации которого также «вносят вклад» в развитие ХОБЛ. Другие кандидатные гены ХОБЛ - гены коллагеназы (MMP1) и ген желатиназы В (MMP9). Генами - кандидатами воспалительного процесса при ХОБЛ являются гены системы лимфогематопоэза - ген фактора некроза опухоли альфа (TNFальфа) и гены интерлейкинов. Кандидатными генами для компенсации оксидативного стресса являются гены супероксиддисмутазы и гены микросомальной эпоксидгидролазы [55].

Ген ткани ингибитора металлопротеиназ (TIMP2) существенно предрасполагает к развитию ХОБЛ, причем исследования в этом направлении настолько интенсивны, что практически ежегодно идут новые сообщения об изученных полиморфизмах [20].

Интересны данные по изучению генетики легочной гипертензии. Семейную идиопатическую легочную гипертензию (ИЛГ) изучали как в спорадических случаях, так и в семьях с накопленными случаями данного заболевания. Показано, что болезнь наследуется аутосомно-доминантным путем. Дефект находится в области гена костного морфогенетического рецептора протеина типа II, который кодируется как трансформированный ростовой фактор бета. Показано также, что чисто спорадических случаев данного заболевания не существует, так как при тщательном генетическом семейном анализе обнаружено, что в основе заболевания всегда имеет место мутация данного гена. Анализ наблюдений ассоциации ИЛГ с наследственной геморрагической телеангиэктазией показал, что в развитие ИЛГ может быть также вовлечена мутация гена активин-рецепторкиназы 1. В связи с полученными данными развиваются подходы для генетического консультирования и помощи в семьях с повторными случаями данного заболевания.

Эволюция - это логичное объяснение межпопуляционных различий специфических аллельных частот, если вовлеченные гены имеют связанные друг с другом функции, гетерогенные аллели имеют схожие функциональные последствия, вовлеченные гены не связаны хромосомально между собой [33]. Такая комбинация факторов может привести к биологически логичным, повышающим стойкость к выживанию взаимовлияниям генов и окружающей среды. Было показано существование постоянства между частотами аллелей в генах, которые связаны с иммунным ответом Тхелперов 2 (Th2) у людей с различным происхождением, но проживающих в климатически сходных регионах. Ответы Th2 развились у млекопитающих для противостояния паразитарной инфекции, особенно против гельминтов. Современный человек произошел из тропической Африки, где он постоянно сталкивался с гельминтами. Сравнительно недавно человечество мигрировало в более холодные и сухие климатические зоны, которые для большинства гельминтов оказались неблагоприятными, поэтому у них появились сложности с размножением. Генетическая тенденция к сильным ответам Th2 привела к лабильности здоровья. С одной стороны, человек приобрел устойчивость к паразитарной инфекции, а с другой стороны, у него повысилась врожденная предрасположенность к аллергическим и атопическим заболеваниям. В данных процессах участвуют специфические аллели интерлейкина4 и его рецепторов, интерлейкинов-10 и 13, бетацепь рецептора IgЕ, адренергический рецептор бета₁, альфацепь фактора некроза опухоли. Данные полиморфизмы, специфичные для популяции, имеют большое значение для развития заболеваний. Высокая частота БА у мигрантов из тропических регионов, переехавших в более умеренный климат, связана именно с этими процессами. Следует отметить высокую вероятность того, что повышающаяся ассимиляция в западное общество 2 млрд человек из тропиков может привести к быстрому росту заболеваемости БА, поскольку такое население уже имеет высокую генетическую предрасположенность к аллергическим заболеваниям.