Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.. Страница 44

ФАРМАКОДИНАМИКА ?2АДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ

Общая характеристика основных бета₂адреностимуляторов приведена в табл. 3-1. Формотерол является полным агонистом бета₂адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в четыре раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2 - 2,5 раза [9, 10] и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта [11]. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения, однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист бета₂адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом [12].

Таблица 3-1. Сравнительная характеристика основных бета-адреностимуляторов [13]

Свойства препаратов

β ₂ -Адреностимуляторы

сальбутамол

формотерол

салметерол

Липофильность

(Kp0, моль ¹)

11±5

420±40

12 450±200

Свойства агониста

Частичный

Полный

Частичный

Внутренняя активность, % (активность адреналина принята за 100%)

4,9

20

<2

Интервал между назначением и началом бронхорасширяющего действия, мин

1–3

1–3

30

Продолжительность бронхорасширяющего действия, ч

3–5

12

12

бета₂Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) обладают сравнительно небольшой липофильностью, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол - препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля препарата накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшение концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата, в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3 - 5 ч.

Наиболее липофильный бета₂адреностимулятор - салметерол практически отсутствует в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол активирует бета₂адренорецепторы, не выходя за пределы клеток [14], при этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Салметерол связывается с бета₂адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что довольно протяженная молекула препарата прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы салметерола оказывается в активной области рецептора [15]. In vitro, в опытах на изолированных бронхах, салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других бета₂адреностимуляторов [16], но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение. Применение бетаадреностимуляторов у больных БА и ХОБЛ имеет ряд различий, которые суммированы ниже, в табл. 3-2.

Таблица 3-2. Особенности ответа на действие бета-2адреностимуляторов при БА и ХОБЛ [17]

БА

ХОБЛ

Ответ на применение β ₂адреностимулятора больше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Ответ на применение βадреностимулятора меньше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Прием β ₂адреностимулятора снижает уровень неспецифической гиперреактивности дыхательных путей

Неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей, как правило, отсутствует

β ₂Адреностимуляторы эффективно устраняют симптомы БА или уменьшают их выраженность

β ₂Адреностимуляторы незначительно влияют на симптомы

Препараты с длительным действием используются для постоянной длительной терапии

Не влияют на течение заболевания

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При ингаляциях с использованием дозированных аэрозолей непосредственно в легкие поступает около 7% от дозы бета₂адреностимулятора. Еще 3 - 6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы - в орофарингеальной области [18]. Таким образом, ввиду высокой биодоступности бета₂адреностимуляторов значительная часть дозы (до 28% при ингаляции сальбутамола) поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л [19], что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно [20]. Большинство бета₂адреностимуляторов подвергается метаболизму в печени.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Большинство нежелательных эффектов бета₂адреностимуляторов определяется взаимодействием с бета₂адренорецепторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с ХСН - до 50% от общего числа бетаадренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на сердечнососудистую систему заключается в их положительном хроно- и инотропном воздействии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии, проявляющемся в удлинении интервала Q - T, а также в снижении концентрации ионов K⁺ и Mg²⁺ в крови [21].

При адекватном уровне кислорода в крови бета₂адреностимуляторы безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (соответствует 32 стандартным дозам) или 1600 мкг сальбутамола (16 доз) не было клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала Q - Tc на 15 - 25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения Q - Tc более чем на 25% от исходного не отмечалось вообще [22].

В условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании бета₂адреностимуляторов короткого действия существенно увеличивается [23]. Например, после назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сопротивление у больных снижалось в среднем на 18%, но если при этом пациент находился в состояние гипоксии, степень снижения периферического сопротивления достигала 30%.

Эпидемиологические исследования показали, что использование бета₂адреностимуляторов может сопровождаться увеличением риска острого инфаркта миокарда, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у тех пациентов, которым бета₂адреностимуляторы назначаются впервые. В подгруппе больных, получавших бетаадреноблокаторы, риск оказался меньше, что подтверждает взаимосвязь острого коронарного синдрома с нежелательным влиянием бета₂адреностимуляторов на миокард [24, 25].