Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.. Страница 45

Результаты нескольких исследований указывают на повышение риска летальных нежелательных реакций у больных, принимавших бета₂адреностимуляторы длительного действия [26]. Особые опасения в этом плане вызывает салметерол. Смертность от БА при использовании этого препарата в ходе клинического исследования у 13 176 больных оказалась существенно выше, чем при использовании плацебо: 24 случая против 11 при использовании плацебо, относительный риск (ОР) 2,16 [27]. Особенно значительное повышение смертности при использовании салметерола наблюдалось среди афроамериканцев. C другой стороны, анализ примерно 6000 больных, принимавших участие в исследованиях формотерола [28], и результаты исследования RELIEF (более 9000 взрослых и детей, получавших формотерол в режиме по требованию) [29] не выявили отрицательного влияния формотерола на риск гибели от БА.

type: dkli00040

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

ГК C РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы к ГКС циркулируют в цитоплазме клеток. Взаимодействие между препаратом и его рецептором в этом случае выглядит сложнее, а реализация эффекта занимает больше времени, чем при взаимодействии с поверхностнорасположенными трансмембранными рецепторами.

Неактивный рецептор, циркулирующий в цитоплазме, обладает низкой аффинностью к ГКС и не может взаимодействовать с молекулой ГКС непосредственно. Для того чтобы произошла активация рецептора, он должен предварительно образовать комплекс с двумя протеинами hsр90 (относятся к группе протеинов теплового шока) и одним hsp56протеином [30], которые придают рецептору высокую аффинность. После присоединения молекулы ГКС связь рецептора и протеинов теплового шока распадается.

В цитоплазме комплексы ГКС - рецептор подвергаются димеризации и перемещаются в ядро в виде димеров (парами). Для того чтобы спаренные рецепторы могли присоединиться к ДНК и реализовать свои биологические эффекты, каждый димер объединяется с еще одним протеином теплового шока - hps70.

В регуляции активности ГКСрецепторов принимает участие целый ряд факторов: интерферон гамма, липополисахариды, тиоредоксин, рецептор эпидермального фактора роста, транспортная РНК, протеинкиназа С и ряд других [31]. Интерлейкины (IL2 и IL4) также могут влиять на аффинность ГКСрецепторов, снижая ее (один из механизмов ГКСрезистентности у больных БА) [32]. C другой стороны, находясь в клетке, ГКС могут нарушать стабильность мРНК некоторых медиаторов воспаления (IL1, IL6) независимо от воздействия на ДНК [33].

Активация ГКСрецепторов и последующая транскрипция генов, отвечающих за биологические (фармакологические) эффекты ГКС, требует значительного времени, между тем у ГКС имеются эффекты, которые проявляются спустя минуты или в первые часы после приема препарата, например повышение числа активных бета₂адренорецепторов (60 мин) [8] и активация эндотелиальной NOсинтетазы (30 мин) [34]. Предполагается, что подобные эффекты могут быть реализованы через трансмембранные ГКСрецепторы, подобные реагирующим на ГКС кислым гликопротеинам, обнаруженным у рептилий [35, 36].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Считается, что ГКС контролируют (напрямую или благодаря взаимодействию с другими факторами транскрипции) от 10 до 100 различных генов [37]. Кроме того, имеются данные о том, что ГКС, взаимодействуя с такими факторами транскрипции, как активатор протеина1 (AP1) и нуклеарный фактор kB (NFkB), способны подавлять экспрессию генов целого ряда белков, участвующих в процессах воспаления в дыхательных путях (цитокины, ферменты каскада воспаления, молекулы адгезии, рецепторы для медиаторов воспаления) [38] - табл. 3-3.

Таблица 3-3. Влияние ГКС на процессы транскрипции [39]

Увеличение транскрипции

Уменьшение транскрипции

Ингибиторы фосфолипазы A ₂(липокортин1 и СС10)

β ₂Адренорецептор

Антагонист рецепторов IL1

IkBα (ингибитор NFkB)

Цитокины (IL1, IL6, IL9, IL11, IL13, IL16, IL18, ФНОα, GMCSF, SCF)

Хемокины (IL8, RANTES, MIP1α, MCP1, MCP3, MCP4, эотаксин)

Индуцибельная NOсинтетаза (iNOS)

Индуцибельная циклооксигеназа (COX2)

Цитоплазменная фосфолипаза A ₂(cPLA2)

Эндотелин1

NK ₁и NK ₂рецепторы

Молекулы адгезии (ICAM1, Eселектин)

Опосредованная ГКС транскрипция целого ряда биологически активных белков вызывает изменения функционального состояния клеток респираторного тракта, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие ГКС (табл. 3-4).

Таблица 3-4. Изменение функционального состояния клеток респираторного тракта под влиянием ГКС

Разновидность клеток

Изменение функционального состояния

Эозинофилы

Уменьшение числа эозинофилов (апоптоз) [40]

Тлимфоциты, макрофаги

Уменьшение синтеза цитокинов [42]

Тучные и дендритные

Уменьшение числа клеток [42, 43]

Эпителиальные

Уменьшение синтеза цитокинов и медиаторов воспаления [44]

Эндотелиальные

Уменьшение проницаемости эндотелия

Мышечные

Увеличение числа β ₂адренорецепторов, уменьшение цитокинов

Бронхиальные железы

Уменьшение отделения секрета [45]

ФАРМАКОДИНАМИКА

При назначении больным БА в виде ингаляций ГКС начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом эффект ингаляционных ГКС (их влияние на показатели спирометрии и уменьшение риска госпитализации в стационар) выше, чем у плацебо [46] и ГКС, назначаемых в виде инъекций [47], однако о полном эффекте регулярной терапии ингаляционными ГКС можно судить лишь спустя 3 - 4 мес лечения [48, 49].

У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].

Соотношение «доза - эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 - 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 - 600 мкг - 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).

path: pictures/0301.png

Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].

Графики доза - эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].

path: pictures/0302.png

Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза - ответ для различных проявлений БА [57, 58].