Профилактика возрастзависимых заболеваний. Факторы, снижающие риск возникновения: рака, болезней Аль - Мовсесян Александр. Страница 22

Метилирование ДНК оказывает самое непосредственное влияние на развитие практически всех типов онкозаболеваний. Так, установлено, что метилирование в раковых клетках сильно отличается от нормальных в основном за счет деметилирования генома и локального гиперметилирования в области генов-онко-супрессоров, что приводит к их блокированию. Вообще метилирование ДНК является важным маркером для диагностики онкологии ввиду следующих причин:

• метилирование – одно из ранних событий в канцерогенезе;

• метилирование генов, вовлеченных в канцерогенез, отсутствует в ДНК из нормальных тканей;

• определенное число генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется вследствие метилирования (p16, p14, RB1, LKB, ER, VHL DAP, MGMT, CDI и другие);

• в настоящее время существуют эффективные методы, позволяющие проводить анализ метилирования ДНК (правда, эти методы пока применяются только в США и Европе).

В качестве примера: выявление метилирования гена p16 в гиперплазированном эпителии бронхолегочной системы может свидетельствовать о возникновении рака легких за 3–5 лет до клинических проявлений.

Регулировать экспрессию генов можно также за счет метилирования гистонов. Под гистонами понимают класс ядерных белков, участвующих в упаковке нитей ДНК в ядре клетки, а также в эпигенетической регуляции транскрипции, репликации и репарации. Гистоны присутствуют в огромных количествах, на одну клетку приходится около 60 миллионов гистонов. При присоединении метильной метки к гистонам они изменяют активность близлежащих генов. Причем гены могут быть полностью выключены или частично приглушены. Если метильная метка будет удалена, то гены вновь будут активированы. Метилирование является всего лишь одной из форм модификации гистонов, оказывающей влияние на регулирование экспрессии генов. Другими формами являются ацетилирование (замещение атомов водорода остатком уксусной кислоты CH₃CO – ацетильной группой), фосфорилирование (замещение атома в молекуле на остаток фосфорной или другой фосфорсодержащей кислоты или их производного), АТФ-рибозилирование, сумоилирование (модификация белка, заключающаяся в ковалентном связывании эпсилоаминогруппы лизина с белком SUMO), убиквитинирование (процесс присоединения к белку «цепочки» молекул убиквитина). Однако метилирование гистонов играет более значимую роль в регулировании активности генов, тогда как остальные модификации, хотя и оказывают определенное влияние на активность генов, выполняют скорее моделирующую функцию.

Вообще говоря, вопросами изменения экспрессии генов, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК, занимается молодая наука, называемая эпигенетикой. В рамках этой науки исследуются вопросы влияния факторов окружающей среды – таких, как экология, физическая активность, питание и т. п., – на изменение активности генов. Например, было установлено, что распространенные генетические дефекты можно устранить, применяя обычные витамины. Доктор Николас Марини из Калифорнийского университета выявил некоторые генные вариации, влияющие на важный для метилирования фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР). Им было выявлено пять типов дефектных генных мутаций. Как известно, гены содержат инструкции для формирования белков (ферментов), и при генных мутациях эти инструкции будут образовывать дефектные ферменты с измененными функциями. Доктору Марини удалось восстановить нормальные функции фермента МТГФР при четырех из пяти генных мутаций, только давая пациентам критически важные для этого фермента дополнительные фолиаты.

Таким образом, правильным питанием с учетом наследственных генетических вариаций можно исправлять результаты формирования изначально дефектных ферментов. Как пишет Марини: «Я не удивлюсь, если окажется, что каждому человеку требуется своя оптимальная доза витаминов в зависимости от генетических особенностей и от вариаций чувствительных к витаминам ферментов в его организме». По оценке Марини, у каждого человека в среднем есть пять мутантных ферментов, дефекты которых можно исправить с помощью определенных минеральных добавок и витаминов. По его подсчетам, нормальное функционирование около 600 ферментов человека зависит от дополнительной подпитки витаминами и минералами.

Интересный эксперимент проведен в научно-исследовательском институте превентивной медицины (Калифорния) под руководством доктора Дина Орниша. В процессе исследования осуществлялось наблюдение за 30 мужчинами с раком простаты на ранней стадии, отказавшимися от традиционного при подобном диагнозе лечения – хирургической операции, химиотерапии, лучевой и гормональной терапии. В течение трех месяцев мужчины не только существенно изменили свой рацион – стали питаться овощами, фруктами, бобовыми и соевыми продуктами, цельными зернами, – но и изменили образ жизни – с целью управления стрессом по часу занимались медитацией, ежедневно практиковали физические нагрузки (получасовая ходьба). В результате у испытуемых нормализовалось кровяное давление, уменьшился вес и, самое главное, были обнаружены положительные изменения при повторной биопсии простаты. Еще один интересный факт: за эти три месяца у участников исследования произошли изменения в работе почти 500 генов: «включилось» 48 генов и «выключилось» 453 гена. Таким образом, определенное количество генов, способствующих возникновению заболевания, прекратило работу, а гены, отвечающие за профилактику болезни, напротив, активизировались, то есть изменение образа жизни повлияло на активность генов.

Всего существуют три основных эпигенетических способа, изменяющие активность генов:

• метилирование ДНК;

• модификация гистонов, изменяющая упаковку ДНК;

• привлечение микрорегуляторных РНК (РНК-интерференция).

Интересно отметить, что существует особенность, связанная с наследованием эпигенетических модификаций. Есть класс модификаций, которые возникают при определенных изменениях среды, и при этом они могут перейти к потомкам, то есть какие-то особенности среды, при которых пришлось жить родителям, создадут эпигенетические изменения, которые в дальнейшем будут влиять и на жизнь потомков. И в самом деле, до конца непонятно, как генетические модификации передаются из поколения в поколение. Дело в том, что эпигенетические метки в половых клетках, через которые и передаются наследственные факторы, обнуляются. Однако, по всей видимости, память о них каким-то образом может оставаться. Существует гипотеза, что определенные метаболиты или даже молекулы ДНК отмечают места модификаций ДНК и гистонов, а затем ферменты нового организма по этим меткам восстанавливают метильные модификации.

Воспаление

В организме человека возможны два вида воспаления – острое и хроническое. Острое воспаление является одним из ключевых механизмов иммунной системы, с использованием которых осуществляется борьба с бактериями и вирусами, механическими повреждениями, ожогами, интоксикацией. Когда ткани травмируются, иммунная система (точнее, макрофаги) синтезирует вещества, провоцирующие воспаление, чтобы подавить патогенные микроорганизмы и восстановить поврежденные ткани. Этими веществами являются простагландины, цитокины, тромбоксаны и лейкотриены. Первоначально сосуды расширяются в месте повреждения, что позволяет обеспечить оперативную доставку необходимого количества иммунных клеток и кислорода с целью лечения травмированной ткани. Потом активизируется свертываемость крови, тромбоциты образуют корку, и рана затягивается. В дальнейшем генерируются новые ткани и сосуды, восстанавливающие поврежденный участок. Необходимость новых сосудов связана с тем, что вновь сформированная ткань нуждается в снабжении питательными веществами и кислородом. Корка выполняет протекторную функцию для новой ткани и отмирает при полном восстановлении поврежденного участка. После этого иммунная система останавливает воспалительный процесс, возвращая иммунные клетки на места своего постоянного пребывания. Но если по каким-либо причинам множество иммунных клеток и воспалительных веществ продолжает долго оставаться там, где воспаление больше не нужно, а само воспаление становится бесконтрольным, то оно начинает разрушать иммунную систему, запуская процесс, ведущий к хроническим болезням.