Голодный ген - Шелл Эллен Руппел. Страница 16

Спустя некоторое время в Джексоновской лаборатории обнаружилась еще одна жирная мышь.

Она была немного тучней агути, однако все-таки поизящней ob— этакий тип толстопузого ростовщика, но еще не борца сумо. Экземпляр придерживался удивительного питьевого режима: мышь поглощала жидкости примерно в 20 раз больше, чем соседки, и мочилась так обильно, что чуть не затопила лабораторию. Унюхавшая это ассистентка Кэтрин Хаммел, вдумчивая и скрупулезная уроженка Миннесоты, специализировавшаяся на проблеме диабета, заподозрила у мыши свое излюбленное заболевание и попросила Колемана помочь уточнить диагноз. Колеман не очень-то разбирался в сахарном диабете, но, будучи мастером на все руки, согласился.

У хвостатой пациентки обнаружилось очень высокое содержание глюкозы в крови и моче. Значит, ее поджелудочная железа действительно не вырабатывала инсулин должным образом. Хаммел официально объявила мышь диабетиком и тут же дала ей уменьшительное имя — db(ди-би), по буквам, входящим в название болезни. ^[18]Так как dbпоходила на ob-мышь толщиной и некоторыми другими особенностями, Хаммел и Колеман предположили, что за обе мутации ответственен один и тот же ген. Это было за 20 лет до того, как ученые сумели точно определить местонахождение генов и научились делать их клоны, то есть копии, но и в 1960-е гг., когда молекулярная биология находилась еще в младенческом состоянии, умели определять, несет ли один ген ответственность за две мутации.

И db, и ob— мутации рецессивные: для того чтобы дефектный ген «заработал», ребенок должен унаследовать его от каждого из своих родителей. Колеман скрестил самцов obс представительницами популяции db.Если и впрямь речь идет об одном гене, то, исходя из менделевского закона, следовало бы ожидать в каждом четвертом потомке признаков тучности. Таковых не было вообще. Следовательно, дефекты dbи obрасполагались в разных генах (как выяснилось позже, даже на разных хромосомах). Мутация dbоказалась совершенно новой для ученых.

Работа с мышами все больше увлекала Колемана. Раз за разом он убеждался, что, изучая грызунов-мутантов, можно далеко продвинуться и в понимании человеческих недугов. К этому склонялись и его коллеги. Диабет и ожирение распространились очень широко, и медики изо всех сил стремились получить ключ к пониманию их этиологии.

«Когда я выступал в Каламазу, штат Мичиган, для всех желающих не хватило мест. Люди стояли, а потом битых два часа не было конца вопросам, — вспоминает Колеман. — Многие прониклись надеждой, что наши мутанты произведут революцию в изучении диабета. Меня пригласили в Париж — представляете, в Париж! Это произошло в 1968 г. Вот где действительно была революция — студенческая! Те события оказались важными для меня».

Колеман чужд тщеславия, но приглашение во Францию ему польстило. Вскоре он отправился с лекциями в международное турне. Его научный авторитет рос как на дрожжах. Мыши-мутанты сделались визитной карточкой Колемана. Он продвигался в исследованиях все дальше и дальше.

Постепенно обнаружилось, что грызун с мутацией по типу dbобладает сбивающими с толку особенностями. Во-первых, может по нескольку дней обходиться совсем без пищи. Во-вторых, на него не воздействует инсулин — гормон, снижающий содержание сахара в крови: от инъекции, способной угробить обычную мышь, dbтолько слегка вздрагивает. Затем, выяснив, что концентрация сывороточного инсулина в крови мутанта неестественно высока, Колеман предположил наличие в ней некоего неизвестного «инсулин-высвобождающего фактора». Проштудировав литературу, ученый придумал, как проверить гипотезу. Выбранный метод называется парабиоз.

Как ни посмотри, метод это малоприятный, а уж на взгляд защитников животных вообще недопустимо живодерский. Суть парабиоза такова. На двух третьих поверхности тела с грызуна срезается шкурка. Открытая рана будет длиннее 5 см: тело мыши в среднем достигает в длину около 8 см. Затем бедняге прокалывают брюшину. Аналогичные операции проделывают и с другой мышью — и сшивают их, наподобие сиамских близнецов. Хоть это и звучит невероятно, но сшитые животные как-то умудряются жить и даже питаться. За несколько дней раны зарастают, а кровеносные системы сшитых грызунов объединяются посредством вновь образованных мелких сосудов. Ежеминутно «сиамские близнецы» взаимно обмениваются примерно 1 % своей крови — происходит непрекращающееся ее переливание по замкнутой кровеносной системе. Таким образом можно изучать, как кровь одного животного влияет на здоровье и поведение другого — если подобное воздействие вообще наличествует.

Колеман сшил db-мышь с мышью нормальной, надеясь увидеть следующее. Если в крови db-особи есть вещество, повышающее содержание инсулина — инсулин-триггерный фактор, — то оно неминуемо попадет в организм обыкновенной особи — и концентрация инсулина в ее крови тоже повысится. Или наоборот: инсулин-подавляющий фактор обычной мыши понизит уровень сывороточного инсулина у грызуна-мутанта. Любой из этих двух результатов мог бы стать впечатляющим научным достижением, показав, что диабет у мутированных мышей развивается благодаря неизвестному веществу, предположительно — гормону. Но открытия не произошло. Вместо этого случилось непредвиденное: оба грызуна испустили дух.

Колеман сознавал, что он неважный хирург, и поначалу отнес неудачу на счет собственной неловкости. Он произвел парабиоз с новыми экземплярами. Мыши умерли. Колеман повторил операцию в третий и четвертый раз. Результат оказался прежним. Это озадачивало: теперь-то он поднабрался опыта и был уверен в своей хирургической технике. Тщательно исследовав всех умерших грызунов, Колеман тем не менее не обнаружил никаких признаков собственной ошибки или иммунологической несовместимости животных. Зато бросалось в глаза, что у нормальных мышей, подвергшихся парабиозу, отсутствовали подкожный жир и остатки пищи в желудках или кишечниках. Ученый вновь провел операцию на очередной паре обычных и db-мышей и, внимательно наблюдая за ними, обнаружил неожиданный факт: нормальный грызун после объединения с мутантом полностью отказался от пищи. От голода зверек и умер, а общая кровеносная система сделала такой исход неизбежным и для db-напарника! Но почему животное перестало есть? В поисках ответа Колеман перерыл горы научных изданий.

Начиная с XIX века ученые изучали мозг лабораторных животных, разрушая различные мельчайшие его участки и выясняя, к каким последствиям это приводит. Например, прокол или прижигание мозжечка лишает собаку возможности передвигаться — следовательно, эта часть мозга ответственна за произвольную мышечную активность. Кошка с нарушениями в теменной доле частично или полностью слепнет, что указывает на связь зрения именно с данной частью мозга. В 1943 г. американский нейропсихолог Джон Раймонд Бробек доказал: повреждение гипоталамуса, области размером с горошину в основании головного мозга, приводит у крыс к гиперфагии, то есть неконтролируемому потреблению пищи. Спустя двенадцать лет британец Дж. Р. Херви, используя парабиоз, соединил нескольких крыс с поврежденными гипоталамусами в пары с невредимыми грызунами. Те животные, головной мозг которых подвергся изменениям, много ели и толстели, в то время как их партнеры почти не потребляли пищу и худели катастрофически. Тогда Херви повредил гипоталамусы и им. И что же? Только что отказывавшиеся от еды крысы мгновенно обрели отличный аппетит. «Отсюда, — констатировал Херви, — следует несомненный вывод: в состоянии парабиоза нормально функционирующие гипоталамические контролирующие центры получают информацию о том, что партнер, ставший вторым „я“ невредимого животного, съел достаточно или даже слишком много, и дают организму сигнал прекратить прием пищи; поэтому абсолютно здоровые крысы утрачивают интерес к еде и соответственно теряют в весе».

Другой английский ученый, Гордон К. Кеннеди, на несколько лет раньше провел серию превосходных экспериментов. Они показали: жировые клетки грызунов сами, прямо или опосредованно, контролируют прием пищи. Механизм процесса оставался не совсем понятен. Кеннеди предположил, что контроль осуществляет некий жировой термостат — ученый окрестил его «липостат»; он автоматически определяет количество полученных и потраченных организмом калорий и следит за устойчивостью баланса между этими величинами, который Кеннеди назвал «заданным значением». Продолжая мысль коллеги, Херви высказал мнение, что обратную связь помогает осуществлять гипоталамус, который получает от жировых клеток, находящихся в кровеносном русле, сигнал о насыщении. Крысы с поврежденным мозгом невосприимчивы к этому сообщению, а нормальные, наоборот, чрезвычайно чувствительны. Они перестают есть и умирают.